Phaolô Nguyễn Đình Nhiên sinh ngày 10 tháng 10 năm 1891[2] (hoặc năm 1895)[3] tại Tân Lập, trong một gia đình Nho phong xứ Thổ Hoàng, nay thuộc xã Phương Mỹ, huyện Hương Khê, tỉnh Hà Tĩnh, thuộc Giáo phận Vinh (nay khu vực này thuộc Giáo phận Hà Tĩnh). Có tài liệu cho rằng ông sinh ngày 20 tháng 10 năm 1891. Thân phụ ông có tên thánh là Phaolô và thân mẫu ông là bà Maria Lụa. Tên khai sinh của ông là Phaolô Nguyễn Đình Chính.[gc 1][7]

Năm 13[7] hoặc 14 tuổi, cậu bé Chính trở thành con nuôi của thừa sai Masson Nghiêm, được cho theo học Tiểu Chủng viện Xã Đoài, cùng lớp với Gioan Baotixita Trần Hữu Ðức và đổi tên thành Nhiên.[7][2] Năm 1915, Nguyễn Đình Nhiên hoàn tất chương trình tiểu chủng viện hỗ trợ mục vụ xứ Xã Đoài dưới sự quản lý của linh mục Phaolô Chương. Năm 1918, chủng sinh Nhiên được bổ nhiệm giữ chức Quản lý Chủng viện và từ năm 1919 kiêm nhiệm thêm chức giáo sư chủng viện.

Năm 1920, Nguyễn Đình Nhiên cùng một chủng sinh khác là Gioan Baotixita Trần Hữu Đức du học Rôma. Họ đến Rôma qua đường Penang, tuy vậy nhận được tin tức Rôma ngừng nhận sinh viên mới nên nhận được yêu cầu du học Penang và học tại đây trong khoảng thời gian 6 năm. Hai chủng sinh này trở về Việt Nam năm 1926.[7] Một tư liệu khác cho rằng tháng 6 năm 1922, hai chủng sinh Nhiên và Đức được cho đi du học tại Chủng viện Penang, một Đại chủng viện danh tiếng nhất Đông Nam Á.[2]